Tremor-Ataxia syndrome and primary ovarian insufficiency in an FMR1 premutation carrier / Síndrome de Tremor Ataxia y falla ovárica prematura en portadora de la premutación del gen FMR1

Abstract Introduction: The FMR1 gene has four allelic variants according to the number of repeats of the CGG triplet. Premutation carriers with between 55 and 200 repeats are susceptible to developing pathologies such as tremor and ataxia syndrome (FXTAS) and fragile X-associated primary ovarian insufficiency (FXPOI) syndrome. Case description: The patient was a 53-year-old female farmer with severe tremor in the upper limbs at rest that worsens with movement, tremor in the jaw and tongue, and generalized cerebral atrophy. She is a carrier of the FMR1 premutation diagnosed by PCR and Southern Blot, complying with the clinical and radiological criteria of FXTAS, and in addition, has a history of vagal symptoms suggestive of ovarian failure and menstrual cycle disorders that led to hysterectomy at age 33 and was subsequently diagnosed with FXPOI. Conclusion: An unusual case of FXTAS and FXPOI complying with clinical and radiological criteria is reported in a premutation carrier of the FMR1 gene.

Resumen Introducción: el gen FMR1 tiene cuatro variantes alélicas según el número de repeticiones de la tripleta CGG. Los portadores de la premutación con un número entre 55 y 200 repeticiones son susceptibles de desarrollar patologías como el síndrome de temblor y ataxia (FXTAS) y síndrome de falla ovárica prematura (FXPOI) asociados al X frágil. Descripción del caso: Mujer de 53 años, agricultora, con temblor severo en miembros superiores en reposo que empeora con el movimiento, temblor en mandíbula y lengua, atrofia cerebral generalizada, portadora de la premutación del gen FMR1 diagnosticada por PCR y Southern Blot, cumpliendo con criterios clínicos y radiológicos de FXTAS; ademas, historia de síntomas vagales sugestivos de falla ovárica y trastornos del ciclo menstrual que llevaron a histerectomía a los 33 años, haciendose diagnóstico FXPOI. Conclusión: Se reporta un caso inusual en portadoras de la premutación del gen FMR1, con criterios clínicos y radiológicos de FXTAS y FXPOI.

The fragile x-associated tremor and ataxia syndrome (FXTAS) / A síndrome de tremor e ataxia associada ao X frágil (FXTAS)

FXTAS (Fragile X-associated tremor and ataxia syndrome) is a late- onset neurodegenerative disorder affecting mainly men, over 50 years of age, who are carriers of the FMR1 gene premutation. The full mutation of this gene causes the fragile X syndrome (FXS), the most common cause of inherited mental retardation. Individuals affected by FXTAS generally present intention tremor and gait ataxia that might be associated to specific radiological and/or neuropathological signs. Other features commonly observed are parkinsonism, cognitive decline, peripheral neuropathy and autonomic dysfunction. Nearly a decade after its clinical characterization, FXTAS is poorly recognized in Brazil. Here we present a review of the current knowledge on the clinical, genetic and diagnostic aspects of the disease.

A FXTAS (síndrome de tremor e ataxia associada ao X frágil) é uma doença neurodegenerativa de início tardio que afeta principalmente homens acima dos 50 anos de idade, portadores de pré-mutação do gene FMR1. A mutação completa desse gene é responsável pela síndrome do cromossomo X frágil (SXF), a causa mais comum de deficiência mental herdada. Indivíduos afetados pela FXTAS geralmente apresentam tremor de intenção e ataxia de marcha que podem estar associados a sinais radiológicos ou neuropatológicos específicos. Outras características comumente observadas são parkinsonismo, declínio cognitivo, neuropatia periférica e disfunções autonômicas. Quase uma década após sua caracterização clínica, a FXTAS é mal conhecida por médicos no Brasil. Esta revisão apresenta o conhecimento atual sobre os aspectos clínicos, genéticos e diagnósticos da síndrome.

Frequency of FMR1 premutation in individuals with ataxia and/or tremor and/or parkinsonism

A late onset neurological syndrome in carriers of premutation in FMR1 gene was recently described. The condition was named fragile-X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) and includes intentional tremor, cerebellar ataxia, parkinsonism, and cognitive deficit. We ascertained the contribution of FMR1 premutation to the phenotypes ataxia, tremor and/or parkinsonism. Sixty-six men over 45 years old presenting these symptoms, isolated or combined, were tested. Also, 74 normal men, randomly chosen in the population, formed the control group. In the patient group, no premutation carrier was found, which is in agreement with other observed frequencies reported elsewhere (0-5% variation). No significant differences were found when comparing gray zone allele frequencies among target and control groups. The FXTAS contribution in patients with phenotypic manifestations of FXTAS was 15/748 (2%). The presence of gray zone alleles is not correlated with FXTAS occurrence.

Temblor esencial / Essential tremor

El temblor esencial (TE) es el más común de los desórdenes del movimiento, afectado a cerca del 5 por ciento de las personas mayores de 40 años. Se le considera un trastorno genético transmitido en forma autosómico-dominante con fenómeno de anticipación, describiéndose también formas esporádicas. Debido a que tradicionalmente se le señala como un trastorno benigno y monosintomático, es poco diagnosticado lo cual priva a los afectados de los beneficios de una terapia oportuna. Estudios recientes han mostrado que un 15 por ciento de los pacientes con TE se jubilan tempranamente debido al temblor y hasta un 5 por ciento de los afectados se ven tan incapacitados que dependen en gran medida de sus familiares para sus actividades cotidianas. La relación del temblor con otros desórdenes del movimiento como las distonías y la enfermedad de Parkinson es controversial aceptándose actualmente que solo un porcentaje pequeño de los pacientes con TE desarrollarán dichos padecimientos ya que los estudios que señalaron al temblor como un importante antecedente para las distonias y el Parkinson, no contaron con criterios clínicos adecuados. El tratamiento del TE está basado en el grado de afectación, aconsejándose una terapia a largo plazo sólo en los sujetos en que el temblor interfiera notoriamente en actividades diarias. Los medicamentos más utilizados son el propanolol y la primodina. La cirugía estereotáctica se ha empleado con éxito en sujetos con temblores incapacitantes con nula respuesta a la medicación. En esta revisión se hace hincapié en los criterios diagnósticos, tratamiento y relación del TE con otros trastornos del movimiento

Tremor essencial: caracterizaçäo clínica de uma amostra de 176 pacientes / Essential tremor: clinical characterization in a sample of 176 patients

Revisamos os registros de 176 pacientes com tremor essencial (TE) quanto à história familiar, características do tremor, distribuiçäo anatômica, idade de início dos sintomas. Os pacientes foram divididos em dois grupos: familiar (F) e näo familiar (NF). História familiar de tremor foi encontrada em 47,2 por cento da amostra. O tremor de açäo e postura ocorreu combinadamente em 49.4 por cento, somente de postura em 26,7 por cento e somente de açäo em 9.1 por cento. O tremor de repouso foi registrado em 10.2 por cento, sempre associado a outras características. Näo houve diferenças clínicas entre os grupos F e NF. As mäos foram acometidas em 94.9 por cento e a cabeça em 26.5 por cento. O acometimento isolado das mäos foi mais frequente no sexo masculino, enquanto o tremor de cabeça foi mais frequente no sexo feminino. A idade de início variou de 4 a 85 anos e se mostrou significantemente menor nos pacientes do sexo masculino com história familiar (36,5 por cento) e também nos pacientes do sexo masculino com tremor de açäo e postura combinados. A idade de início näo foi diferente quando se compararam grupos de pacientes com a mäe ou o pai acometidos. Embora existam diferenças nesta amostra, elas näo säo suficientes para considerar o TE familiar e o näo familiar como entidades distintas

Hereditary essential tremor in Buenos Aires, Argentina

Consideramos esta publicación como la primera sobre Temblor Esencial en América Latina. Todos nuestros pacientes eran inmigrantes o hijos de inmigrantes de los orígenes más comunes en nuestro país (España, Italia, Francia y Polonia). No se incluyeron pacientes indoamericanos. El reducido número de indoamericanos puros en Buenos Aires y sus alrededores debe tenerse en cuenta. El temblor hereditario esencial es entidad monosintomática, conocida durante más de cien años. Sus elementos más importantes se describen progresivamente aquí y también, las dificultades terapéuticas que presenta. Durante un período de quince años, los autores pudieron seleccionar un total de 16 familias, con 39 casos de temblor esencial, estudiados básicamente desde el punto de vista clínico. Esto nos permitió confirmar el carácter del temblor, de tipo rítmico (4 a 10 c/seg), preponderante en maños, especialmente en los dedos pulgar e índice, extensión del temblor a la boca, cabeza y eventualmente, a todo el cuerpo. La característica dominante y autosómica de la herencia también se demostró en nuestros pacientes. La edad de comienzo de esta entidad oscila entre los 20 y los 40 años, con una exacerbación en la quinta década de la vida. No hubo predominancia de ninguno de los sexos, ni de longevidad ni multiparidad. Esta enfermedad no produce la muerte y la incapacidad que acarrea no es muy importante. No parece existir una asociacicón entre esta entidad y otras enfermedades, excepto aquellas patologías desencadeantes como la tensión emocional y eventualmente, el alcoholismo como tratamiento aparente propuesto por el propio paciente para aliviar su sintomatología. La ubicación nosológica de esta enfermedad debe estar junto con los trastornos extrapiramidales, a pesar de los 5 casos existentes en la bibliografía mundial sobre anatomía patológica, los que no presentaron alteraciones tales que justificaran el temblor en el sistema nervioso central...